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探讨HP-sp对脓毒症小鼠高凝状态的作用和机制 发布时间:2019-04-15 点击查看>>药学硕士论文

1.简介

药学硕士论文范文第三篇:探讨HP-sp对脓毒症小鼠高凝状态的作用和机制中文摘要

DIC最先在妇科疾病患者、白血病患者和患有实体肿瘤的患者中发现,并依据这些病例明确了DIC这一概念。在大多数的病例中发现严重的出血和/或消耗性凝血障碍,在确定DIC这一诊断之前,存在出血的DIC患者有必要在应用肝素之前检测出微血栓。虽然几个组织已经提出了有关DIC的各种诊断标准,但在由于某种潜在的疾病而被认为存在凝血障碍的患者中,关于DIC的病理状态的治疗不包括抗血栓形成或抗纤溶蛋白溶解治疗。此外,尽管先前的标准已应用于研究,但在临床实践中实用性较差。1979年,日本劳动福利医疗机构设定的DIC诊断标准,涉及到凝血系列试验,基础疾病和临床症状的评估。因此,自1979年以来,大部分的日本临床医生能够很容易的诊断出DIC。相比之下,在2001年以前北美和欧洲诊断DIC这一疾病较为困难。2001年,国际血栓和止血学会公布了DIC的定义和基于JMHLW标准涉及到凝血系列试验被公认的DIC诊断标准。随后,北美和欧洲诊断DIC变得容易,并且这些诊断标准在很多临床研究中被应用和分析。重要的是,ISTH指南建议DIC的诊断基于上述评分系统而不是单一的检测结果。

脓毒症是感染引起的全身炎性反应综合征,作为创伤、烧伤、感染等临床危重患者的严重并发症之一,脓毒症是多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsydrome,MODS)的前兆,也是当今危重病医学面临的重大难题。目前普遍认为脓毒症患者病理生理学的变化与革兰阴性菌感染及其裂解产物--内毒素,又称脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)密切相关。LPS进入体内后激活损伤内皮细胞,刺激单核-巨噬细胞,释放出多种氧自由基和炎性介质,引发脓毒症。脓毒症实质上是失控的炎症反应和凝血紊乱。脓毒症时炎性细胞和多种炎介质的释放,激活了凝血系统。炎症反应和凝血激活相互促进、相互影响,使得凝血功能进一步恶化,表现为微血管内微血栓形成,导致微循环障碍,进一步发展为严重脓毒症和脓毒性休克。脓毒症凝血功能障碍是指全身广泛的凝血激活并伴随着极高的出血风险及器官功能衰竭,主要特点是血管内纤维蛋白的形成和清除的失衡,表现为凝血反应增强,抗凝血能力严重减弱,纤维蛋白溶解能力明显下降,同时伴随凝血因子与抗凝物质的大量消耗。凝血功能障碍贯穿脓毒症的整个病理过程,在其中扮演了重要角色,是脓毒症发生发展及预后的关键环节之一。脓毒症导致的凝血功能障碍主要是通过凝血激活、生理抗凝机制下调及纤溶途径抑制导致的。目前认为,组织因子(tissuefactor,TF)触发的外源性凝血途径是脓毒症凝血激活的主要途径。脓毒症时TF主要来源于血管内皮细胞或单核细胞,TF激活循环中的VII因子并与之结合形成的TF-VIIa复合物,随后可通过级联反应使凝血酶原大量激活成为凝血酶。同时,多种途径导致生理性抗凝机制的下调,是导致凝血的另一重要因素。正常机体主要有3个生理性抗凝途径:抗凝血酶III(antithrombinIII,ATIII)、蛋白C(proteinC,PC)系统和组织因子途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI),脓毒症时上述抗凝途径均受到了明显抑制。凝血激活后,纤溶系统也随之激活,而脓毒症时,由于纤溶酶原激活物大量产生的纤溶酶原激活物抑制剂-1灭活,导致纤溶系统受到抑制。内皮细胞衬于血管内表面,能够表达多种与抗凝相关的成分,其结构和功能的完整性有助于维持血管内环境稳定,对调节血管张力、维持凝血/抗凝的平衡对及免疫功能等均具有重要意义。糖萼是血管内皮细胞内侧覆盖着的绒毛状多糖-蛋白复合结构,作为内皮细胞表层的骨架结构,强烈影响内皮细胞的功能。糖萼在血-组织通透性屏障的形成中扮演着重要角色,能够调节血细胞与内皮细胞的相互作用,为维持血管内皮细胞正常结构功能所必需。同时,糖萼在调节血管张力和抑制血管内凝血中也发挥着重要作用,生理条件下,血管内皮糖萼上结合着ATIII、HCII、TM和TFPI等抗凝血因子,使得生理条件下的内皮细胞具有抗凝特性。脓毒症本质上是过度的炎症反应和凝血紊乱。当前认为,血管内皮细胞是炎症反应的主要靶细胞之一,同时可作为一种效应细胞,在微循环障碍、脓毒性休克及多器官功能损伤中起重要作用。脓毒症时,由于LPS和炎症细胞释放的大量TNF-cuIL-6等炎症因子,内皮细胞在其刺激下发生形态及功能上的改变,大量合成释放TF,激活外源性凝血反应,同时抗凝物质表达降低。在此炎症过程中血管内皮糖萼先于内皮细胞本身,最先受到累及和破坏。对于脓毒症凝血功能障碍而言,炎症因子和LPS导致的内皮细胞损伤是凝血激活的起始,而糖萼作为内皮细胞的保护层先于内皮细胞受到破坏,成为引发后续失控的炎症反应和凝血紊乱的门户环节,理应受到重视。肝素作为经典的抗凝药物,被熟知且广泛应用。近年来还发现肝素对脓毒时的糖萼损伤有保护作用。 一直以来,肝素也用于脓毒症时的抗凝治疗,但存在出血风险。HP-sp是肝素经过高碘酸氧化、硼氢化钠还原,制备得到的部分糖醛酸开环衍生物。本课题组之前的研究表明,HP-sp能够有效减轻脓毒症导致的糖萼损伤,那么可以推测,该保护作用可能有助于减轻脓毒症时的凝血障碍,发挥抗凝作用,这对于脓毒症的治疗有积极意义。因此,本课题拟以肝素作为对照,探讨HP-sp对脓毒症小鼠高凝状态的作用和可能的机制。

在许多临床试验中,严重脓毒症患者使用抗凝血酶,重组人活化蛋白C和rh组织因子途径抑制剂;在DIC患者中使用血浆衍生的APC和rh-血栓调节蛋白。尽管用AT,rhTFPI和rhAPC治疗尚不可改善死亡率,但这些药物可降低止血异常的情况。许多严重脓毒症患者在2012年之前接受了rhAPC治疗,主要是在北美和欧洲,而患有脓毒性DIC的患者在日本接受AT或rhTM治疗。因此,ISTH指南建议在DIC患者中考虑使用AT,rhTM或ahAPC。

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2.定义

DIC的定义是有差别的,取决于该术语的使用者是临床医生还是实验室技术人员,科研人员、管理人员或者私营部门的商人,也可以随社会基础设施、地理位置、经济条件、医疗保健水平,DIC的研究历史等而发生变化。最终DIC被认为是一种接受抗凝治疗可有效治愈的疾病,而不是一种预后不良的疾病。“死亡即将到来”这一表达用于反映DIC作为一种预后不良的疾病的严重程度。在DIC的早期定义和概念里需要找到微血栓存在的证据,强调由于大量微血栓形成引起的消耗性凝血障碍造成突发性出血性倾向。大多数DIC患者中很难直接证明存在微血栓;因此,使用纤维蛋白相关标记物的临床实验室检测结果来替代。此外,现在认为由微血栓形成引起的器官衰竭症状比出血性疾病引起的症状更重要。弥散性血管内纤维蛋白形成这一概念被先前提出过,并且有研究人员企图基于可溶性纤维蛋白水平的升高来诊断DIC。ISTH承认纤维蛋白相关产物在DIC患者中的重要性,并提出DIC的定义,如下:“DIC是一种由多种原因引起的局部血管内凝血途径被激活为特征的获得性综合征。它可能起源于微血管并对其造成损害,如足够严重,可能会导致器官功能障碍。

2.1 DIC的病理生理机制

DIC患者止血系统的异常是高凝状态和纤溶亢进共同作用引起的。当纤溶亢进这一因素显著且占主导地位时,出血为主要症状。这一类型称为出血型或高纤型DIC,常见于白血病患者,如急性早幼粒细胞白血病,产科疾病或主动脉瘤;另一方面,当高凝状态显著且占主导地位时,主要症状表现为微血栓导致的器官衰竭。这种类型称为器官衰竭型,高凝型或低纤溶型DIC,常见于感染、脓毒症患者。据报道,血液中细胞因子和脂多糖显著增加会诱导血浆纤溶酶原激活物抑制剂I增加,这是低纤溶的原因。此外,脓毒症患者中存在中性粒细胞胞外诱捕网,NETs通过组蛋白、中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G释放DNA捕获和杀死病原体。组蛋白促进血管内皮细胞的凋亡和血小板聚集,而中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G通过分解组织因子途径抑制剂促进血栓形成。另外,受损和死亡细胞释放高迁移率族蛋白1使炎症反应增强;当高凝和纤溶亢进这两种因素均变得强烈和显著时,如果没有输注足量血制品,就会发生大出血,甚至死亡。这种类型称为大出血或消耗型DIC,常见于显著消耗凝血因子和大出血的大手术后或产科疾病患者;当两种因素均不强烈时,尽管临床实验室检查显示异常,但几乎没有临床症状,这种类型的DIC称为无症状型DIC或DIC前驱期。一项回顾性研究报道DIC前驱期治疗是有效的。四种DIC的诊断和治疗有所不同。此外,DIC的诊断和治疗可由于DIC的类型的演变或改变而变得复杂。由脓毒症,血液系统恶性肿瘤或产科引起的DIC患者可治愈,而与实体癌症相关的DIC标准治疗效果效果可能不佳。因此实体癌相关的DIC患者预后与由感染、白血病或产科原因引起的DIC患者的预后是有所差异的,应单独分析。

白血病患者诱发DIC的原因被认为是白血病细胞的组织因子,纤溶酶原激活物和膜联蛋白II的高度表达或大量释放。大量的TF和PA强烈激活外源性凝血途径和纤维蛋白溶解系统,从而引起出血和血栓形成。在这种情况下,抗凝血酶和蛋白C不能充分抑制外源性途径的激活。相反,活化白细胞中TF的释放是引起脓毒症发生DIC的另一个原因。特别是在脓毒血症患者中,革兰氏阴性菌产生的脂多糖和革兰氏阳性菌产生的肽聚糖激活巨噬细胞中的toll样受体和CD14的表达。TLR和CD14的激活反过来刺激核因子-κB产生各种炎性细胞因子和TF。据报道,脓毒症患者白细胞中发现组织因子mRNA的过度表达。脓毒症DIC患者的AT和PC水平均显著降低,AT和PC下降分别导致凝血酶抑制物和活化的FVIII的缺乏。凝血酶激活FVIII,而活化的FVIII加速凝血途径以产生凝血酶;因此,凝血途径持续被激活。此外,已报道DIC患者中可溶性血小板糖蛋白VI升高和ADAMTS13水平降低,表明由于脓毒症DIC患者ADAMTS13减少,血小板也被激活。

纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物,纤溶酶 - 纤溶酶抑制剂复合物和纤维蛋白原水平纤溶亢进的DIC患者和非DIC患者中存在显著差异。在脓毒血症DIC患者和非DIC患者中,血小板、可溶性纤维蛋白、凝血酶AT复合物和AT水平存在显著的差异。因此,这些标志物都是可用于纤溶亢进型的DIC和器官衰竭型的DIC的鉴别诊断。

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