>

澳门皇冠金沙网站_平台首页

肝细胞癌的分子靶向治疗,靶向药物治疗食道癌

- 编辑:澳门皇冠金沙网站 -

肝细胞癌的分子靶向治疗,靶向药物治疗食道癌

靶向药物治疗食道癌1、肿瘤血管生成抑制剂:血管内皮细胞生长因子与其受体在诱导血管生成中起重要作用,抗血管生成治疗可能成为另一个潜在的食管癌治疗靶点。2、细胞周期抑制剂细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂:细胞周期抑制剂细胞周期蛋白依赖激酶是调控细胞周期的一个蛋白家族,在肿瘤组织中,CDKs“过度激活”导致细胞增值的失控。3、环氧化酶-2抑制剂:COX-2在肿瘤发生、发展中的确切作用机制尚未完全阐明,可能的机制包括诱导肿瘤新生血管生成、促进肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、增加肿瘤细胞的侵袭力、免疫抑制作用、诱导前致癌物的活性等。4、其它靶向治疗药:其它的靶点及靶向治疗代表药主要有Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼,mTOR激酶抑制剂如Temsirolimus(细胞周期抑制剂779,CCI-779),法尼基转移酶抑制剂如Tipifarnib等,正逐步应用于食管癌的治疗,其疗效还有待于进一步临床实验结果证实。5、表皮生长因子受体靶向的治疗:表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)属Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶生长因子受体,是原癌基因C-erbB-1的表达产物,能调控细胞生长、分化和血管生成及凋亡,其信号通路与恶性肿瘤的生长、侵袭及转移关系密切。大多数上皮来源的恶性肿瘤存在EGFR过度表达,其中40%~80%食管癌患者伴EGFR高表达。6、EGFR酪氨酸激酶抑制剂是通过对酪氨酸激酶磷酸化的抑制,阻断酪氨酸自身磷酸化,从而抑制EGFR激活,加速细胞凋亡,减少肿瘤浸润和转移。代表药主要是吉非替尼和厄洛替尼。7、易瑞沙(吉非替尼, Gefitinib)初步临床试验显示对于治疗晚期非小细胞肺癌有较好的疗效。近来已有多项研究评估易瑞沙治疗食管癌的疗效,研究提示:单药吉非替尼二线治疗食管癌,对于食管鳞癌、女性、过表达EGFR的病例的治疗效果较传统化疗有较明显的优势,这与该药在治疗非小细胞肺癌上的特性相似。单药二线治疗食管癌总控率大约在30%~50%。此外,易瑞沙不仅具有抗肿瘤活性,还能增强EGFR阳性肿瘤细胞的放射敏感性,与放疗联合能提高食管癌的疗效。8、特罗凯(厄洛替尼,Tarceva) 研究表明厄洛替尼联合放疗能明显提高疗效,美国西南肿瘤学会报道厄洛替尼单药治疗食管腺癌患者,患者能够耐受,有较好的疗效。目前,厄洛替尼的研究集中在与化疗药物联合应用方面,但尚未有明确的令人信服的报道。

1 肝细胞癌靶向治疗的分子基础

针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗,具有特异性强、疗效明显、正常组织损伤少的优点。肿瘤分子靶向治疗主要包括信号传导通路抑制剂、生长因子及其受体抑制剂、新生血管生成抑制剂、单克隆抗体、细胞周期调控和基因治疗(反义癌基因寡核苷酸、抑癌基因和基因-病毒治疗)等方面。研究表明,肝细胞癌组织中表皮生长因子受体、血管内皮细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体和Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号传导通路均呈高表达,在HCC的发生、发展进程中起重要作用,因而是肝癌治疗的潜在分子靶点。信号传导通路主要包括细胞外因子(生长因子、细胞因子、肿瘤坏死因子等)、受体(酪氨酸激酶受体、G蛋白联接受体、黏附因子等)、联结蛋白、G蛋白、第二信使(cAMP、cGMP、DAG等)、胞内激酶(丝氨酸/苏氨酸激酶、PKA、PKC等)和核受体。目前已知最终的通路是酪氨酸激酶受体通路,几乎所有的生长因子刺激细胞增殖的信号以及大部分细胞因子的信号、抗原结合淋巴细胞表面受体诱发细胞各种反应,都离不开酪氨酸激酶受体。胞浆内的激酶大多是丝氨酸/苏氨酸激酶,与细胞生长关系最密切的是MAPK/ERK通路。在HCC中,配体EGF、肝细胞生长因子、PDGF、VEGF等其他因子通过激活MAPK通路使控制细胞增殖关键的c-fos和c-jun基因转录。EGFR通过结合酪氨酸激酶从而激活其活性并启动信号传导,最终使基因开始产生点突变、扩增以及增加配体和受体之间的作用。通过以上因子的共同作用激活肝细胞内MAPK通路有可能是导致HCC形成的关键原因。

2 肝细胞癌分子靶向治疗的探索

EGFR抑制剂 EGFR是目前研究最多的分子靶点。许多肿瘤细胞有EGFR的表达或高表达,其往往预示侵袭性高、进展迅速、预后不良。EGFR与EGF结合后可促进细胞的分裂增殖,并可使正常细胞恶变,还可影响肿瘤血管及间质的生长,促进肿瘤的转移和复发。研究表明,HCC中存在EGFR的高表达,与肝癌的形成、发生和发展有密切的关系。因此EGFR可能成为HCC治疗的靶点。吉非替尼是选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂,近年实验研究表明,将吉非替尼作用于肝癌细胞,可阻止其生长,还能阻止基质金属蛋白酶MMP-9的生成,提示可抑制肝癌的转移。厄洛替尼是特异的EGFR酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂,体内外资料均表明其能选择性抑制EGF介导的肿瘤细胞增殖,具有显著的抑瘤活性。近期进行的临床Ⅱ期试验初步结果表明,厄洛替尼对部分HCC患者有一定疗效。

抗血管生成药物 恶性肿瘤的生长和转移与肿瘤区域的血管生成密切相关。肿瘤部位新生血管高表达肿瘤特有的VEGFR,因而可以作为血管靶向治疗的理想靶点。HCC组织VEGF呈高表达,并在肝癌的发生、发展进程中起重要作用。贝伐单抗通过特异性抑制恶性肿瘤中高表达的VEGFR阻断肿瘤的血液供应,使肿瘤不能在体内播散,临床初步应用提示,其对不能切除的局限性HCC有一定疗效。舒尼替尼通过同时抑制VEGFR和PDGFR双靶点来阻断肿瘤血管生成,抑制HCC增殖,临床应用表明,其可致HCC组织缺血坏死,肿瘤生长减慢,使患者生存期和疾病进展时间延长。我所在高转移人肝癌原位移植裸鼠模型上,用改进优化的噬菌体文库体内展示技术筛选出HCC肿瘤血管特异性靶向分子LCI-X7肽,可能在肝癌转移、复发诊断及靶向治疗等方面有较大的潜在应用价值。

基因靶向治疗药物 基因靶向治疗的探索目前主要处于实验研究阶段并已取得显著进展。有研究表明,针对EGFR的非病毒型基因导入系统可靶向性地与EGFR结合从而将目的基因转导入肿瘤细胞,在高转移人HCC裸鼠模型中显著抑制肝癌的生长,而肿瘤肝内播散及腹壁、腹腔淋巴结、肺转移均明显减少,表明EGFR介导的基因治疗有望在预防复发转移方面发挥作用。应用2’MOE修饰的反义stat3寡核苷酸能特异性抑制人HCC细胞stat3的表达,显著抑制高转移人肝癌细胞的生长、侵袭转移和血管生成,并明显延长荷瘤宿主的生存期。肿瘤基因-病毒治疗利用肿瘤增殖病毒在肿瘤细胞中的特异性增殖,高效表达抗肿瘤基因,其疗效明显优于单一的肿瘤增殖病毒治疗或传统的肿瘤基因治疗。利用甲胎蛋白启动子结合隔离子等基因转录调控元件,构建特异性针对表达AFP原发性肝癌细胞的溶瘤腺病毒载体,在体外细胞及动物体内肿瘤模型中均可特异性靶向杀伤肝癌细胞。利用基因重组技术构建人端粒酶逆转录酶启动子控制腺病毒E1A基因表达并携带内皮抑素基因的基因-病毒系统,能在端粒酶阳性的肝癌细胞中特异性增殖并高效表达内皮抑素基因,对肝癌生长具有很强的抑制作用。

3 索拉非尼引领肝细胞癌分子靶向治疗的研发

本文由医学科技发布,转载请注明来源:肝细胞癌的分子靶向治疗,靶向药物治疗食道癌